Система риск-менеджмента как один из элементов управления качеством при производстве радиофармацевтических препаратов

Валентина Качанюк

Руководитель отдела качества ООО «Фармпланета», Уполномоченное лицо по качеству, инженер-технолог фармацевтического производства, лектор-тренер, консультант по разработке и внедрению фармацевтических систем качества, старший преподаватель кафедры военной фармации в Украинской военно-медицинской академии. Автор семинаров в компании «Стандарты Технологии Развитие»: https://sttd.com.ua/teachersview/kachanyuk_valentina_viktorovna  

Для производства высококачественных радиофармацевтических препаратов (РФП) в условиях растущей конкуренции на фармацевтическом рынке жизненно важно выявлять, анализировать, оценивать, устранять и предупреждать происшествия и сбои, возникающие на этапах инсталляции, испытания и эксплуатации оборудования для производства РФП[1]. В данной статье представляется анализ возможных отказов в оборудовании для производства РФП, в частности медицинских циклотронов. В результате анализа была построена система идентификации отказов при циклотронном производстве методом FTA (дерево отказов) и HAZOP (анализ опасных факторов производства).

Введение

Современный подход к управлению рисками в фармацевтической области описанный в нескольких документах МЗ Украины, основным из которых является руководство СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лекарственные средства. Управление рисками для качества (ICH Q9)», которое и предназначено для применения в различных аспектах фармацевтического качества. Согласно этому руководству управление рисками для качества может быть применимо для идентификации, анализа и оценивания характера потенциальных отказов оборудования, а также их возможных последствий на результат процесса или характеристики продукции. Важность систем качества давно признана в фармацевтической промышленности и очевидно, что управление рисками является неотъемлемой частью обеспечения эффективности данных систем [2].

Деятельность по управлению рисками для качества в виде систематического процесса имеет обязательные составляющие: общее оценивание рисков, их контроль,  информирование и обзор рисков для качества радиофармацевтического препарата в течение его жизненного цикла. Этот процесс осуществляется с помощью следующих методов: метод FTA (дерево отказов),  метод HAZOP (анализ опасных факторов производства) [1,2,3], а также с помощью письменных методик, таких как, стандартные операционные методики (СОП).

Руководством СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лекарственные средства. Управление рисками для качества (ICH Q9)» предусмотрено, что деятельность по управлению рисками должна осуществляться мультидисциплинарными группами специалистов с привлечением экспертов соответствующих отраслей (например, инженеров-радиофизиков, инженеров-радиохимиков, радиофармацевтов, специалистов по контролю радиационной безопасности, врачей-рентгенологов, представителей регуляторной  деятельности, отдел качества, статистика, юридическая служба, риск-менеджеры). На каждой стадии процесса управления рисками целесообразным является комплексный подход с применением современных методик, большинство из которых базируется на мнении и оценке экспертов.

В данной работе на стадии идентификации отказов использовалась вся доступная информация (проектная документация, блок-схемы, чертежи, документация по процессам, эмпирические данные, статистика отказов оборудования,  подробное описание причин и последствий отказов, ведомости по опыту работы аналогичных объектов). Анализирование и оценивание критичности рисков включало процесс определения качественной и количественной связи между вероятностью случая и тяжестью вреда для качества.

На всех стадиях общей оценки рисков имеет значение достоверность и полнота полученных данных, но существуют ситуации, когда по разным причинам, значительной мерой  вследствие недостатка или отсутствия необходимой информации, использование статистических или расчётно-аналитических методов не представляется возможным. В таких ситуациях использовались методы, которые базировались на основании опыта, причинно-следственных, дедуктивных методов экспертных оценок.

Цель исследования

С помощью методов: FTA и HAZOP провести предварительный анализ рисков по выявлению возможных причин отказов основного оборудования — медицинских циклотронов, которые используются для  производства радиофармпрепарата «Фтордезоксиглюкоза ¹⁸F, раствор для иньекций» и разработать корректирующие и предупреждающие действия (САРА – Corrective Action and Preventive Action).

Материалы и методы исследования

Реализация методов  экспертных оценок при анализировании и оценивании рисков осуществлялась путем обобщения информации экспертов, непосредственного задействованных в процессе производства РФП. Группа по управлению рисками анализировала риски и оценивала тяжесть последствий отказов циклотронных установок. Медицинские циклотроны предназначены  для производства радиоактивных нуклидов, наиболее распространенным  из которых для ПЭТ-томографии (позитронно-эмиссионной томографии) является фтор-18. Данный радионуклид  входит в состав лекарственного средства «Фтордезоксиглюкоза ¹⁸F, раствор для иньекций»[4].

Анализ обобщенных мнений экспертов позволил подготовить информацию для принятия соответствующих  решений по управлению идентифицированных рисков. При экспертном оценивании было уделено особое внимание формированию экспертной группы, так  как от правильности и достоверности оценок экспертов, их компетентности зависит эффективность принятых решений. Методы, которые использовались не имеют строгих математических доказательств оптимальности решений и применяет экспертов как «измерительный» прибор для получения качественных и количественных оценок и суждений. Однако, особенностью применений данных методов в фармацевтической отрасли есть наличие доказательств оптимальности принятых решений.

Для идентификации рисков применялся метод FTA.  С помощью данного метода были определены виды отказов циклотрона, установлены связи между видами отказов, такими как: аварии, происшествия, последствия нежелательных событий. На основе данного метода были построены логико-вероятностные модели причинно-следственных связей отказов циклотрона и отдельных его элементов.

Группой экспертов были рассмотрены отказы, которые приводят к полной остановке циклотрона, (т.е. к невозможности наработать радионуклид), а именно: отсутствие напряжения в сети, низкий вакуум, неисправность системы охлаждения, неисправность модуля мишени, неисправность RF системы, отсутствие протонного тока на мишени.

На Рис. 1 схематически изображено дерево отказов, которое состоит из последовательностей и комбинаций нарушений, неисправностей подсистем и узлов оборудования. Дерево отказов – имеет графическое представление условий и других факторов, которые вызывают нежелательное событие — так называемую вершину событий. Представление приведено в форме, которая в дальнейшем была проанализирована и оценена качественным методом HAZOP.

Анализ дерева отказов проводился в основном дедуктивным (нисходящим) методом анализа, который нацеленный на точное определение комбинаций причин, приводящих к вершине событий [2].

Для качественной оценки рисков группой экспертов был проведен анализ и оценивание идентифицированных рисков с помощью метода HAZOP.

С помощью данного метода был детально рассмотрен процесс наработки радиоактивного фтора, инженерные узлы циклотрона и их слабые места (существующие и предполагаемые). Были оценены потенциальные опасности функционирования при отклонениях от заданных проектных параметров при неправильной работе отдельных узлов циклотрона и их воздействия на весь объект.

Для чёткого понимания потенциальных проблем была проведена оценка надёжности оборудования, которая производилась путём сбора, систематизации и обработки статистических данных о наблюдениях и его работой, которые состояли из 4 основных этапов:

1. накопление статистической информации об отказах циклотрона;
2. систематизация, анализ и обобщение полученных статистических данных;
3. выбор и обоснование количественных показателей для оценки надёжности циклотрона;
4. математическая обработка полученных эмпирических данных для определения закономерностей отказов анализируемого оборудования.

Для сбора и обработки информации о надёжности циклотрона применяли организационно-методическую структуру для получения достаточной и достоверной информации, которая базируется на использовании современных технических средств автоматизированной системы управления (АСУ) и программном обеспечении RAPFIS (Radiopharmaceutical Production Failure Indication System).

Также принимались во внимание результаты квалификации циклотрона, при которой производили моделирование эксплуатации циклотрона с различными режимами эксплуатации, такими как: запуск, нормальная эксплуатация, нормальное завершение, чрезвычайное (аварийное) завершение.

Результатом выполнения HAZOP-анализа является «Отчёт о результатах анализа и работоспособности медицинского циклотрона», включающий результаты проведенного исследования операционных рисков, рекомендаций по их снижению, программа действий, позволяющая провести организационные мероприятия по снижению риска отказа оборудования, изучение характера и причин возникновения отказов циклотрона, выявление и оценка конструктивных, технологических и эксплуатационных факторов, снижающих надежность оборудования и влияющих на величину затрат труда, времени и средств при ремонте, уточнение норм расхода запасных частей, разработка предложений по совершенствованию существующей системы технического обслуживания и ремонтов, оценка эффективности мероприятий по повышению надежности и экономичности работы оборудования, а также инвестиционную программу, которая направлена на повышение безопасности производственного персонала и окружающей среды. Рис. 2

Выводы

Для эффективной и бесперебойной работы основного оборудования, которое используется для получения активного вещества в производстве радиофармпрепарата «Фтордезоксиглюкоза ¹⁸F, раствор для иньекций» необходимо интегрировать риск-ориентированный подход с применением основных и вспомогательных методов управления рисков.

В данной работе был проведен анализ возможных отказов циклотронных систем, которые используются для производства РФП методами FTA и HAZOP.

Полученные результаты могут быть использованы для внедрения системы риск-менеджмента в радиофармацевтическое производство, что позволяет обеспечить стабильную работу и снижение затрат путем повышения уровня организации производства и улучшения качества труда каждого сотрудника.

Построенная составляющая риск-менеджмента является универсальной, и может быть использована для любых циклотронных лабораторий.

Литература

1. Руководство СТ-Н МОЗУ 42-4.2:2011 «Лекарственные средства. Управление рисками для качества (ICH Q9)», 2011 – 12 с.
2. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р51901.13-2005 «Менеджмент риска. Анализ дерева неисправностей», 2005 – 2 с.
3. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 51901.11-2005 «Менеджмент риска. Исследование опасности и работоспособности», 2005 – 5 с.
4. И.П. Семенив и соавторы Я.В. Кметюк, О.И. Москалець, А.В. Ашихмин, Опыт внедрения и первые итоги применения позитронно-эмиссионной томографии в Всеукраинском центре радиохирургии, 2013 – 88-92 с.